حقق العلماء اختراقة رقمية في الكيمياء يمكن أن تحدث ثورة في صناعة الأدوية

في مختبر كرونين بجامعة جلاسكو ، طور الكيميائيون برنامجًا يترجم كلمات الكيميائي إلى وصفات للجزيئات يمكن للروبوت فهمها.

صمم البروفيسور لي كرونين ، الباحث الرئيسي في المختبر ، كيميائيًا آليًا يسمى “الكمبيوتر الكيميائي” يمكنه إنتاج مواد كيميائية من برامج XDL ، بما في ذلك عقار remdesivir ، وهو علاج مضاد للفيروسات معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

يمثل كرونين وزملاؤه إحدى المجموعات العديدة التي تسارع إلى إدخال الكيمياء في العصر الرقمي.

في يونيو ، اشترت الحكومة الأمريكية الغالبية العظمى من إمدادات العالم من remdesivir – وهو علاج مضاد للفيروسات معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير لـ Covid-19 – من يوليو إلى سبتمبر.  أعلنت شركة جلعاد ، الشركة التي تصنع المجمع ، مؤخرًا أنها ستلبي الطلب الدولي بحلول نهاية أكتوبر.  ومع ذلك ، كانت التعليمات الرقمية لتجميع دفعة من جزيء 400 ذرة تقريبًا بضغطة زر موجودة على Github ، وهو مستودع برامج عبر الإنترنت ، متاح مجانًا لأي شخص لديه الأجهزة اللازمة لتنفيذ البرنامج الكيميائي.  “

توجد عشرات من أجهزة الكمبيوتر الكيميائية أو “أجهزة الكمبيوتر الكيميائية” في مختبر جامعة جلاسكو التابع للي كرونين ، الكيميائي الذي صمم عش الطائر من الأنابيب والمضخات والقوارير ، وكتب رمز Remdesivir الذي يعمل عليه.  لقد أمضى سنوات يحلم بمستقبل حيث يمكن للباحثين توزيع وإنتاج الجزيئات بسهولة مثل البريد الإلكتروني وطباعة ملفات PDF ، مما يجعل عدم القدرة على طلب دواء قديم مثل عدم القدرة على تحديد موقع نص حديث.

يقول: “إذا كانت لدينا طريقة معيارية لاكتشاف الجزيئات ، وصنع الجزيئات ، ثم تصنيعها ، فلن ينفد شيء فجأة”.  “إنه مثل قارئ الكتب الإلكترونية للكيمياء.”

وصف كرونين وزملاؤه قدرة أجهزتهم على إنتاج جزيئات متعددة العام الماضي ، والآن اتخذوا خطوة رئيسية ثانية نحو رقمنة الكيمياء بطريقة يسهل الوصول إليها للبرمجة باستخدام الآلة.  يحول برنامجهم الأوراق الأكاديمية إلى برامج قابلة للتنفيذ باستخدام الكمبيوتر الكيميائي يمكن للباحثين تحريرها دون تعلم البرمجة ، كما أعلنوا في وقت سابق من هذا الشهر في مجلة Science.  وهم ليسوا وحدهم.  يمثل الفريق واحدة من عشرات المجموعات المنتشرة في الأوساط الأكاديمية والصناعية التي تتسابق جميعها لإدخال الكيمياء في العصر الرقمي ، وهو تطور يمكن أن يؤدي إلى عقاقير أكثر أمانًا ، وألواح شمسية أكثر كفاءة ، وصناعة جديدة مدمرة.

يأمل فريق Cronin أن يمكّن عملهم ما يصفونه بـ “Spotify for chemistry” – مستودع عبر الإنترنت للوصفات القابلة للتنزيل للجزيئات المهمة التي يقولون إنها يمكن أن تساعد البلدان النامية في الوصول بسهولة إلى الأدوية ، وتمكين تعاون علمي دولي أكثر كفاءة ، وحتى دعم  استكشاف الإنسان للفضاء.

يقول ناثان كولينز ، كبير مسؤولي الإستراتيجيات في SRI Biosciences ، أحد أقسام SRI International: “لم تتغير غالبية الكيمياء عن الطريقة التي كنا نفعل بها ذلك على مدار 200 عام الماضية. إنها عملية يدوية يقودها الحرفيون”.  ، وهي شركة بحثية تقوم بتطوير نظام كيميائي آلي آخر غير مشارك في أبحاث جلاسكو.  هناك فرص بمليارات الدولارات هناك.

يكمن في قلب عمل كرونين الجديد ما يسميه لغة الوصف الكيميائي أو XDL (يُنطق الحرف “X” بعد الحرف الأول في الكلمة اليونانية للكيمياء).  XDL بالنسبة لـ “chemputer” مثل HTML للمتصفح – فهي تخبر الجهاز بما يجب فعله.  قامت المجموعة أيضًا بإنشاء برنامج يسمى SynthReader يقوم بمسح وصفة كيميائية في الأدبيات التي راجعها النظراء – مثل العملية المكونة من ست خطوات لطهي remdemisvir – ويستخدم معالجة اللغة الطبيعية لانتقاء أفعال مثل “add” أو “stir” أو ”  الحرارة؛”  معدلات مثل “dropwise؛”  وتفاصيل أخرى مثل المدد ودرجات الحرارة.  يقوم النظام بترجمة هذه التعليمات إلى XDL ، والتي توجه الكمبيوتر الكيميائي لتنفيذ الإجراءات الميكانيكية باستخدام السخانات وأنابيب الاختبار.

ووفقًا لكرونين ، فإن إحدى نقاط القوة في إطار العمل هي أنه يمكن للكيميائيين تعديل البروتوكول الكيميائي بلغة إنجليزية بسيطة.  تتيح هذه الميزة للباحثين تشغيل الجهاز بقليل من التدريب ، والأهم من ذلك ، تسخير خبراتهم الكيميائية لاكتشاف الأخطاء في الكود.  يمكن أن تكون حوادث تعطل الكمبيوتر الكيميائي أمرًا خطيرًا.  يقول: “سيحتاج الإنسان دائمًا إلى التواجد هناك للتأكد من عدم وجود سلة قمامة مشتعلة”.

اختبر الباحثون النظام ، ولم يتم حرق أي حاويات.  أبلغت المجموعة عن استخلاص 12 وصفة توضيحية من الأدبيات الكيميائية ، مثل التخدير المخدر يدوكائين ، والتي نفذها الحاسوب الكيميائي بكفاءة مماثلة لتلك الخاصة بالكيميائيين البشريين.

التحول الروبوتي للكيمياء

أنشأ كرونين شركة تسمى Chemify لبيع الروبوتات الكيميائية وحزمة XDL ، على الرغم من أنه نشر أيضًا تعليمات مجانية عبر الإنترنت لبناء الآلة وبرمجتها.  وبالفعل ، فإن الجهاز يشق طريقه في العالم الكيميائي.  في مايو من عام 2019 ، قامت المجموعة بتركيب نموذج أولي في شركة الأدوية GlaxoSmithKline.

يقول كيم برانسون ، الرئيس العالمي للذكاء الاصطناعي والتعلم الآلي في شركة GSK: “يعتبر الكمبيوتر الكيميائي كمفهوم والعمل الذي قام به [كرونين] حقًا تحوليًا تمامًا”.  تستكشف الشركة تقنيات أتمتة مختلفة لمساعدتها على جعل مجموعة واسعة من المواد الكيميائية أكثر كفاءة ، ولكن عمل كرونين على وجه الخصوص ، كما يقول برانسون ، قد يتيح لشركة GSK “خبرة النقل الآني” حول الشركة.  بمجرد أن يصمم الكيميائي وصفة جزيئية واعدة ، بدلاً من كتابة تقرير أو تعليم زميل ، سيضغطون فقط على زر المشاركة.

يقول الباحثون أنه على الرغم من أن Chemify ليست منصة الكيمياء الآلية الأكثر تطورًا ، إلا أنها قد تكون الأكثر سهولة.  إنه مبني حول الأدوات التقليدية للأكواب وأنابيب الاختبار والوظائف في نموذج “الدُفعة” التدريجي الذي استخدمه الكيميائيون لقرون.  ينوي Cronin أيضًا أن يكون عالميًا: متوافقًا مع أي روبوت كيميائي دفعة.  يحتاج الباحثون الذين لديهم أجهزتهم الخاصة فقط إلى إخبار البرنامج بالأجزاء التي يمتلكونها وإعطائها أرقامًا مثل مدى سخونة السخان.

مجموعات أخرى تراهن على انفصال أكثر دراماتيكية عن جذور الكيمياء.  في SRI ، يشرف Collins على تطوير منصة تسمى AutoSyn ، والتي تستخدم نهجًا بديلًا يسمى كيمياء “التدفق”.  بدلاً من خلط دفعة من مادة واحدة في دورق واحد ، ثم نقلها إلى دورق آخر ، تعمل تفاعلات كيمياء التدفق باستمرار.  تتدفق المواد الكيميائية معًا في الأنابيب وتتفاعل هناك وتنطلق.  مع أكثر من 3000 مسار ، يمكن لـ AutoSyn ، التي وصفها كولينز وزملاؤه في منشور في يونيو ، إعادة إنشاء أي نوع من التفاعلات القائمة على السوائل تقريبًا.

يقول كولينز إن ممارسة الكيمياء في التدفق تتطلب أجهزة متخصصة وجهدًا إضافيًا لترجمة الإجراءات الكيميائية من أوصاف الدُفعات الخاصة بها ، لكن هذا الاستثمار يشتري تحكمًا “رائعًا” في جوانب مثل نقل الحرارة والخلط.  إذا كان بإمكان آلات مثل AutoSyn تشغيل مئات الاختلافات الدقيقة تلقائيًا في تفاعل منشور ، فإن مجموعات البيانات التفصيلية التي تنشئها يمكن أن تبرز أفضل طريقة لصنع مادة كيميائية.

قد تكون الأدبيات مكانًا جيدًا للبدء ، لكن العديد من التجارب المنشورة بها عيوب.  يقدر كولينز أن الكيميائيين يقضون 30٪ إلى 70٪ من وقتهم فقط في العمل على التفاصيل المفقودة في التفاعلات المعروفة.  “[رد فعل] مكتوب من قبل شخص يجلس ويؤسسه على ملاحظاته من شيء كانوا يفعلونه في اليوم السابق ، أو ربما شيء فعلوه قبل ستة أشهر ،” كما يقول.

في حين أن كلاً من AutoSyn و Chemputer قادران على إعادة إنتاج غالبية ردود الفعل المنشورة اليوم ، فإن الخطوة التالية ستكون جعل الآلات موثوقة و “Apple رائع” ، كما يقول Cronin.  يقول كولينز إن AutoSyn كانت بحاجة إلى مهندس للحفاظ على عملها لأكثر من نصف عملياتها ، لكنها تحتاج الآن إلى إصلاح أقل من 10٪ من الوقت.  في النهاية ، يأمل أن يقوم المستخدمون باستكشاف أخطاء النظام وإصلاحها عبر الهاتف.

يقول: “لا يزال هذا علمًا جديدًا للغاية”.  “لقد بدأت تنفجر بالفعل في الأشهر الثمانية عشر الماضية.”

كانت وكالة مشاريع البحوث الدفاعية المتقدمة (DARPA) إحدى القوى الدافعة لهذا الانفجار.  إنها تختتم برنامجًا مدته أربع سنوات يسمى Make-It ، وخريجيه كل من Chemputer و AutoSyn.  الهدف طويل المدى لمديرة البرنامج ، آن فيشر ، هو تسريع اكتشاف الجزيئات المفيدة ، والتي تضمنت تاريخياً الكثير من الانتظار بينما قام الكيميائيون بجهد كبير في تشكيل الذرات في تكوينات جديدة.  وتقول: “الخطوة البطيئة هي صنع الجزيئات واختبارها دائمًا”.

ولكن الآن بعد أن ساعدت Make-It في إنتاج أدوات روبوتية لبناء جزيئات مثل Chemputer و AutoSyn وغيرهما ، فإنها توجه برنامج DARPA الجديد ، Accelerated Molecular Discovery ، الذي يتطلع إلى المرحلة التالية: تطوير برنامج أكثر ذكاءً لإخبار الروبوتات عن الجزيئات  وكيفية صنعها.

نحاول الآن تسخير ما فعلناه في Make-It وتوسيعه حتى نتمكن من تعليم أجهزة الكمبيوتر كيفية اكتشاف جزيئات جديدة “، كما تقول.

يعتقد الكثيرون أن سر القيام بذلك هو التعلم الآلي.  كما أن بعض الآلات القادرة على التعلم الكيميائي الأولي تجري على قدم وساق.  كونور كونلي ، الكيميائي في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، هو عضو في فريق قام العام الماضي بإقران نظام كيمياء التدفق الآلي بخوارزمية لتوجيهه.  تم تدريب الخوارزمية على قواعد بيانات لمئات الآلاف من ردود الفعل وتمكنت من التنبؤ بوصفات للمنتجات الجديدة.  قال كونلي: “إنها تحاول أن تفهم ، بناءً على هذه الأنماط ، نوع التحولات التي يجب أن تعمل مع جزيئات جديدة لم يسبق لها مثيل من قبل”.

ويؤكد أن أمام النظام طريق طويل ليقطعه.  استندت تنبؤاتها إلى جزيئات مماثلة وكان الكيميائيون البشريون بحاجة إلى توضيح التفاصيل المفقودة من المخطط التفصيلي الذي تم إنشاؤه بواسطة الآلة.  ومع ذلك ، فقد دعم العمل فكرة أن البرنامج يمكن أن يأتي بوصفات مفيدة.

يتعاون معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا مع أكثر من اثنتي عشرة شركة كيميائية وأدوية لتطوير خوارزميات التنبؤ بالجزيئات ، وقد قامت بعض الشركات بالفعل باستخدام البرنامج.  يقول جوان ألفاريز ، نائب الرئيس المساعد للكيمياء الحاسوبية والهيكلية في شركة Merck ، إن خوارزمية التعلم الآلي لكونلي هي واحدة من مجموعة متنوعة من أدوات التنبؤ الكيميائي التي أتاحتها الشركة لباحثيها الداخليين.  يقول: “يتم نشرها بالتأكيد للتأثير على جدولنا الزمني اليوم”.

بينما تقترب كل مجموعة من الأتمتة من زاوية مختلفة ، فإنهم جميعًا يعالجون نفس المشكلة.  يوجد تنوع شبه لانهائي من الجزيئات الممكنة – بعضها بالتأكيد أدوية منقذة للحياة أو مواد ثورية جديدة – لكن قلة من البشر لديهم المهارات المتخصصة لتحليل هذه المركبات وصنعها واختبارها.

إنهم يهدفون إلى الحفاظ على تلك المهارات النادرة من الضياع.  من بعض النواحي ، لا يزال عمل الكيميائيين يشبه عمل الكتبة ، الذين كانوا في يوم من الأيام ينسخون بشق الأنفس ويصححون كتابات الآخرين.  يأمل باحثون مثل كرونين أنه مع وجود المعادلات الكيميائية للمطبعة ومعالج الكلمات والتصحيح التلقائي في متناول اليد ، سيقضي كيميائيو الغد وقتًا أقل في إعادة الإنشاء والمزيد من الوقت في التأليف.

يقول فيشر: لا يتعلق الأمر باستبدال الكيميائيين.  يتعلق الأمر بإعطاء الكيميائيين الأدوات التي تسمح لهم بتنفيذ وتطبيق الكيمياء والسماح لهم بأن يكونوا مفكرين مبدعين رفيعي المستوى.